Противовъзпалителни лекарствени средства. Инхибитори на СОХ-I и COX-II


Категория на документа: Химия


3.COX2 инхибиторите са:

3.1-Преференциални COX2 инхибитори, които само във високи дози инхибират COX1: Meloxicam /Movalis/ и Nimezulide /Aulin/
Meloxicam /Movalis/ e с високата ефективност на неселективните нестероидни противовъзпалителни средства - Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen, Piroxicam, Diclofenac, но за разлика от тях е с доказано нисък риск от гастроинтестинални, кардиоваскуларни, тромбемболични, чернодробни, бъбречни и кожни странични явления, което го прави с най-добър профил на безопасност.
Nimezulide/Aulin/ бързо достига ефективни концентрации в плазма и синовиална течност, което води до ефективно блокиране на COX2 изоформата. Аналгетичният му ефект има много по-бързо начало в сравнение с другите НСПВС.
Доказано е, че COX2 инхибиторите не пречат на кардиопротективния ефект на Aspirin.

3.2-Селективни COX2 инхибитори, които не инхибират COX1:

- Celecoxib/Celebrecs-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)
pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide

-Синтез на Celebrecs

- Parecoxib /Dynastat/

Вече има клинични данни и експериментални резултати, които ни дават основание да предполагаме, че COX2 селективните инхибитори имат аналгетичен ефект, отделно от техните класически противовъзпалителни свойства. Като широка категория те могат да продуцират своя аналгетичен ефект, като действат в две различни места:
- в периферията, като блокират простагландините в мястото на възпалението (подобно на класическите НСПВС);
- централно, като блокират освобождаването на простагландини в централната нервна система.
Тъй като те не взаимодействат с COX1, липсва повлияване върху тромбоцитната агрегация, поради което са удобни за приложение преди оперативна интервенция.

III. Противовъзпалителен ефект.

Възпалителната реакция се развива в кръвоснабдените тъкани в отговор на различни увреждания. Тя е част от неспецифичен имунен отговор. При възпалението се активрат левкоцитите, мастните клетки, лимфоцитите. Посредством системното кръвобръщение те мигрират в увредените тъкани, където се активират.

Активираните левкоцити в огнището на възпаление освобождават цитокини (интерлевкини, интерферони, колони-стимулиращи и туморнекротизиращи фактори) и ейкозаноиди (простагландини, тромбоксани, левкотриени, липоксини). В комплексния възпалителен отговор всъщност участват много медиаторни субстанции: комплементни продукти, кинини (брадикинин), коагулационни фактори (XI, XII и др.), азотен оксид, вазоактивни биогенни амини (хистамин, серотонин, аденозин), активни форми на кислорода, тромбоцитен активиращ фактор, металопротеинази (колагенази, желатинази, протеингликинази) и др. Установени са три изоформи на циклооксигеназата - COX-1, COX-2 и COX-3.

Първият изоензим (COX-1), известен като конститутивна циклооксигеназа, е постоянно експресиран в повечето тъкани, вкл. тромбоцитите (стимулира тяхната агрегация). COX-1 участва в регулацията на тъканната хомеостаза и неговата активност при възпаление се повишава едва от 2 до 4 пъти. Изoформата COX-2 (индуцируема циклооксигеназа) се индуцира само във възпалените клетки, когато те бъдат активирани от инфламаторните цитокини (IL-1, TNF-α). При възпаление нейната активност нараства много - от 10 до 20 пъти. COX-2 е отговорна за синтеза на инфламаторни простагландини (вкл. PGI2) и тромбоксани. Инхибицията на COX-2 е преди всичко време-зависима, поради което противовъзпалителният ефект на нестероидните противовъзпалителни средства нараства с времето.

Противовъзпалителният ефект (по-силен антиексудативен и сравнително по-слаб антипролиферативен ефект) на нестероидните противовъзпалителни средства се дължи главно на инхибиране COX-2 и намаляване на синтеза на съдоразширяващи простагландини (PGE2, PGI2) във възпалените тъкани. По този начин се намалява и отокът. Повечето нестероидни противовъзпалителни средства инхибират обратимо COX-1, но ацетилсалициловата киселина се свързва със серина в позиция 530 на COX-1, ацетилира и инхибира необратимо ензима. Съществуват и други механизми на противовъзпалителния ефект: напр. Sulindac проявява известна антиоксидантна активност и може да намали тъканните увреждания (профилактично антиалтеративно действие), а ацетилсалициловата киселина инхибира експресията на транскрипционния нуклеарен фактор NF-kB, играещ ключова роля при транскрипцията на

гени за медиаторите на възпаление. COX-3 е локализиранa в мозъка (ненаркотичните аналгетици парацетамол, пропацетамол и метамизол инхибират предимно COX-3). НСПВЛ облекчават основните клинични симптоми на възпаление, но не прекратяват развитието на основнито заболяване (ревматоиден артрит, ревматизъм, остеоартрит).

Аналгетичният ефект се обяснява с намаляване продукцията на простагландини, при което отслабва чувствителността на ноцицептивните нервни окончания към брадикинин, хистамин, 5-HТ и други медиатори на възпалението, чийто ексудативен и алгогенен ефект вазодилаторните простагландини потенцират. Облекчаването на главоболието вероятно е резултат на намаляването на простагландин-медиираната вазодилатация.

Антипиретичният ефект на неселеткивните нестероидни противовъзпалителни средства се проявява в понижаване на повишената т.т. Това се дължи на потискане синтеза на PGE в хипоталамуса. Този простагландинов синтез е стимулиран от инфламаторния пироген IL-1, освобождаващ се от макрофагите под влияние на бактериалните ендотоксини. Подобно на СОХ-3 инхибиторите, неселективните СОХ инхибитори засилват топлоотдаването и не влияят върху термогенезата.

Показания. Неселеткивните нестероидни противовъзпалителни средства се включват в комплексната терапия на много заболявания: ревматоиден полиартрит, остеоартрит, болест на Бехтерев, коксартроза, бурсит, тендинит, тендовагинит, в по-ниски дози - симптоматично при главоболие и зъбни болки. Под форма на гел, крем или унгвент някои НСПВЛ (диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, индометацин) се прилагат локално при радикулити, плексити, постоперативни едеми, контузии, тромбофлебити, лимфаденити, артропатичен псориазис.

Нежеланите улцерогенни, нефротоксични и бронхоспастични ("аспиринова астма") ефекти, както и известно повишаване на артериалнато налягане (по-често при предозиране) на НСПВЛ сe дължат на инхибиране на COX-1. Протекцията на СЧТ и реналната хомеостаза са свързани с нормалния синтез на PGE и PGI2 (простациклин). Комедикацията на НСПВЛ от групата на неселективните СОХ инхибитори с антиулкусни лекарства, които потискат секрецията на солна киселина от пристенните клетки на стомаха (протонни инхибитори, H2-блокери, мизопростол), намалява в значителнa степен улцерогенния риск.

Циклооксигеназа и възпаление

При увреждане на тъкани започва възпалителна каскада, като от мембранните фосфолипиди се образува арахидонова киселина чрез активноста на ензима фосфолипаза. От арахидоновата киселина COX катализира на два етапа формирането на четири различни групи простагландини -PG-E, PG-F,тромбоксани( PG-A), и простациклини ( PG-I5)

PG-E (ПГ-Е) са първите простагландини продуцирани на мястото на възпалението, те оказват влияние на възплаителния отговор модулирайки множество физиологични механизми като болка, треска, вазодилатация, формиране на отток и други7.
Съществуват два различни типа COX , наречени изоформи-COX-1 и COX-2. Те имат подобна структура и сходство около 60%. Различни са субстратите които те катализират, както и крайните продукти

COX-1, нормално присъстващата в организма изоформа се образува и катализира синтеза на ПГ участващи в хомеостатични функции

COX-1 се експресира в стомаха, бъбреците, женската полова система, тромбоцитите, белите дробове, тънките черва, цекума и колона7.



Сподели линка с приятел:





Яндекс.Метрика
Противовъзпалителни лекарствени средства. Инхибитори на СОХ-I и COX-II 9 out of 10 based on 2 ratings. 2 user reviews.